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SÉCURITÉ SANITAIRE DES HÉPARINES CHINOISES
DE L’HÉPARINE CONTAMINÉE À L’ORIGINE DE DÉCÈS ET DE RÉACTIONS ALLERGIQUES AUX USA
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Les effets secondaires liés à l’héparine
Un contaminant dans l’héparine
Pourquoi de la chondroïtine sulfate hypersulfatée ?
Origine de l’héparine contaminée : la filière chinoise
La production d’héparine par la Chine et son contrôle
Extension de l’héparine contaminée à d’autres pays
Contrefaçon et sécurité sanitaire des héparines
Introduction
Le 7 janvier 2008, le Département de la Santé du Missouri alerte le Center for Diseaese Control (CDC) de la survenue de réactions de type allergique survenues à partir du 19 novembre 2007 dans un hôpital pédiatrique. Le CDC, à son tour, alerte la Food and Drug Administration (FDA) et la Société pharmaceutique Baxter HealthCare Corporation qui décide de rappeler 9 lots d’héparine. Le 11 février, Baxter annonce qu’il arrête sa production d’héparine et la FDA lance un avis sanitaire public sur l’existence de graves effets secondaires chez les patients qui ont reçu de fortes doses d’héparine de sodium à partir de flacons multi-doses fabriqués par Baxter.
La FDA estime que plus d’un million de flacons multidoses d’héparine sont commercialisés chaque mois aux USA, la moitié d’entre eux étant fabriqués et distribués par Baxter. Pratiquement tous les 450 000 patients dialysés chaque année aux USA sont traités par l’héparine. Retour au sommaire
Les effets secondaires liés à l’héparine
L’héparine est un anticoagulant commercialiséé aux Etat-Unis depuis près de 70 ans. Elle est fréquemment administrée par voie intraveineuse. Elle est utilisée chez les patients qui subissent une dialyse rénale, certains types de chirurgie cardiaque, et dans le traitement ou la prévention d’affections sévères telles que les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires. Dans de nombreuses indications, le traitement est démarré par l’utilisation de fortes doses (5 000 à 50 000 unités) en injection intraveineuse sur une courte période de temps de l’ordre, généralement, de quelques minutes.
Les effets secondaires graves ont été observés chez les patients qui ont reçu ces fortes doses d’héparine. Ces effects incluaient des réactions allergiques ou de type hypersensibilité, avec des symptômes d’oedème buccal, nausées, vomissements, sudation, détresse respiratoire et des cas sévères d’hypotension ayant requis un traitement spécifique. La plupart des accidents se sont produits dans les minutes qui ont suivi l’injection d’héparine, bien que des réactions retardées n’aient pas été exclues. Les cas rapportés concernaient essentiellement l’utilisation de flacons multidoses, toutefois il y a eu différents cas d’utilisation combinée de flacons mutidoses et unidose pour l’administration d’une dose initiale massive d’héparine.
Depuis ces évènements, la FDA a également été informée d’effets secondaires survenus avec d’autres lots que ceux initialement retirés du marché et utilisés chez d’autres patients que les hémodialysés. Des cas récents ont concerné des patients subissant de la chirurgie cardiaque et des traitements spécialisés des globules rouges (photophérèse).
Depuis la fin du mois de décembre 2007, la FDA a reçu 785 rapports d’effets secondaires, 40% d’entre-eux étant considérés comme graves. En particulier, 19 décès ont été imputés à l’héparine depuis le 1er janvier 2008 et la FDA a été informée de 27 autres décès, bien que ces derniers ne puissent pas tous être définitivement imputés à l’héparine.
Un contaminant dans l’héparine
Le 5 mars 2008, les services officiels de santé des U.S.A. annonçaient la présence dans l’héparine d’un contaminant non identifié qui pouvait être responsable des décès enregistrés. Ressemblant à l’héparine, il n’a pu être distingué de celle-ci par les analyses de routine. Seules des analyses plus sophistiquées par résonance magnétique nucléaire (RMN) ont pu mettre en évidence la présence de 5 à 20% de ce contaminant selon les lots d’héparine incriminés.
Le 29 mars 2008, la FDA annonce qu’elle a identifié le contaminant de l’héparine Baxter comme étant de la chondroïtine sulfate hypersulfatée. Le Dr Janet Woodcock, directeur du Centre FDA d’Evaluation des Médicaments et de la Recherche précise, dans une conférence de presse, que ce contaminant n’est pas d’origine porcine et que sa stucture naturelle a été chimiquement modifée.
La FDA doit maintenant prouver que ce contaminant de l’héparine est la cause des décès et effets secondaires graves liés à l’utilisation de l’héparine Baxter. Toutefois, tous les lots d’héparine ayant provoqué des accidents contiennent ce contaminant et ont tous été préparés à partir de matières premières d’origine chinoise dans lesquelles la FDA l’a mis en évidence, tandis que les lots n’ayant pas provoqué d’accidents ne contiennent pas ce contaminant. Retour au sommaire
Pourquoi de la chondroïtine sulfate hypersulfatée ?
La chondroïtine sulfate est un composant structural important du cartilage auquel il apporte l’essentiel de sa résistance à la compression. Associée à la glucosamine, elle est très utilisée comme complément alimentaire dans le traitement de l’arthrose sous forme de capsules ou de boissons fonctionnelles. Elle est également utilisée en cosmétique dans les crèmes à usage cutané car elle est capable de retenir jusqu’’à trente fois son poids en eau, ce qui lui confère d’excellentes propriétés réhydratantes.
La chondroïtine sulfate est essentiellement extraite à partir de cartilage trachéal de bovins ou de porcs, ou de cartilage de requin, par digestion enzymatique à la papaine ou à la pepsine (enzymes inefficaces contre le prion de l’ESB). Elle subit ensuite une réduction ménagée par un borohydrure alcalin. Le produit obtenu est constitué d’un large spectre de glycosaminoglycanes qui incluent la chondroïtine-4 et -6 sulfate, le dermatan sulfate, des chondroïtines polysulfatées, de l’héparine et de l’acide hyaluronique. L’extrait final est lyophilisé ou séché puis conditionné en capsules qui contiennent 500 à 800 mg de chondroïtine sulfate et, parfois, de la papaïne ou de la pepsine.
La chondroïtine extraite du cartilage est une molécule moins sulfatée que l’héparine et, de ce fait, n’a pas de propriétés naturelles anticoagulantes. L’hypersulfatation obtenue par traitement avec de l’acide sulfurique augmente la probabilité d’obtenir des pentasaccharides sulfatés présentant une analogie structurale avec le pentasaccharide à activité anticoagulante de la molécule d’héparine.
L’hypersulfatation rend la chondroïtine très difficile à différencier de l’héparine, ce qui explique les problèmes rencontrés par les analystes pour l’identifier comme étant le contaminant de l’héparine Baxter. L’hypersulfatation est une technique déjà utilisée par les producteurs peu scrupuleux pour "porciniser" l’héparine bovine ou ovine. En effet, ces dernières sont légèrement moins sulfatées que l’héparine porcine et l’addition de quelques groupements sulfates les rend quasiment impossible à distinguer de l’héparine porcine.
Selon Jake Hooker (New York Times du 19 mars 2008), les scientifiques qui ont examiné les lots d’héparine Baxter contaminée distribués aux USA suspectent une addition intentionnelle de la chondroïtine dans l’héparine. Le Dr Jawed Fareed, professeur de Pathologie et de Pharmacologie à l’Université Loyola de Chicago, a étudié ces lots d’héparine et déclare que "même un enfant vous dirait qu’il s’a git de contrefaçon" ; " il s’agit d’un acte délibéré de manipulation chimique d’une substance qui ressemble à l’héparine et qui a été mélangée avec elle pour en augmenter le poids".
La chondrotine sulfate, disponible comme complément alimentaire, est quasiment 20 fois moins chère que l’héparine et de nombreuses Sociétés chinoises commercialisent à la fois de la chondroïtine sulfate et de l’héparine (figure 1). Toutefois, l’utilisation chez l’homme de la chondroïtine sulfate hypersulfatée n’est pas autorisée.
Figure 1. Vente de chondroïtines sulfate et d’héparines par la Société SinoSource Enterprise Co, Ltd.
Origine de l’héparine contaminée : la filière chinoise
Baxter HealthCare Corporation achète l’héparine à un intermédiaire basé dans le Wisconsin, Scientific protein Laboratories (SPL), qui lui-même s’approvisionne en héparine semi-purifiée auprès de sa filiale chinoise, Changzhou SPL (Nord-Ouest de Shangaï), mais également auprès d’autres fournisseurs chinois. Changzhou SPL se fournit en héparine brute auprès de deux grossistes qui collectent chacun une douzaine de petits ateliers non contrôlés.De ce fait, SPL ne peut tracer correctement ses approvisionnements.
Le laboratoire d’analyse de l’usine Changzou SPL a utilisé les méthodes analytiques recommandées par la FDA (RMN et électrophorèse capillaire) pour contrôler l’héparine brute qui rentre dans son usine et constaté que le contaminant y était déjà présent. Le contaminant a donc été introduit au niveau des petits ateliers ou au niveau des grossistes.
Changzhou SPL est enregistré en Chine comme producteur d’ingrédients chimiques et non pas comme industrie pharmaceutique. De ce fait il ne subit aucun contrôle des autorités sanitaires chinoises. De son côté, la FDA reconnaît publiquement qu’elle a violé son propre règlement de police sanitaire en omettant d’inspecter Changzhou SPL avant que cette Société commence à vendre, dès 2004, de l’héparine à Baxter.
En mars 2008, la FDA a inspecté pour la première fois Changzhou SPL et a relevé des défaillances de l’usine dans le contrôle des étapes du process utilisées pour éliminer les impuretés. Elle a relevé également des résultats analytiques en dehors des spécifications et des déficiences dans l’équipement. Retour au sommaire
La production d’héparine par la Chine et son contrôle
La Chine est devenue, de loin, le plus gros producteur de substances pharmaceutiques au monde, mais avec des interrogations croissantes sur la qualité des produits qui y sont fabriqués. En 2007, la FDA a ainsi découvert des quantités toxiques de mélamine - une substance ajoutée pour augmenter le taux protéique – dans des matières premières utilisées pour fabriquer des aliments destinés aux animaux de compagnie. De nombreux animaux en sont morts. Plus récemment, 115 personnes sont décédées au Panama du fait d’un médicament contrefait produit par une usine chimique chinoise non inscrite comme usine pharmaceutique.
En ce qui concerne l’héparine, la Chine en est le plus gros exportateur : elle commercialise plus de 50% de l’héparine mondiale, soit un chiffre d’affaire supérieur à 100 millions de dollars chaque année.
Environ 70% de l’héparine brute chinoise provient de petits ateliers non contrôlés. Gordon Fairclough, du Wall Street Journal, a ramené d’un reportage en Chine des photos et une vidéo de l’un de ces atelier (Yuan Intestine & Casing Factory) édifiantes quant aux conditions rudimentaires et aux précautions sanitaires utilisées (WSJ, 21 février 2008). Selon le journaliste, Yuan Changkun, le propriétaire de cet atelier, reconnaît qu’il ne tient aucun registre des intestins de porcs qu’il utilise, et qu’il n’est jamais contrôlé par les autorités sanitaires. Dans la province de Anhui, dans l’Est de la Chine, Gordon Fairclough a également visité un atelier cette fois-ci de taille industrielle (6000 porcs par jour), qui extrait de l’héparine et fabrique des saucisses. Son propriétaire de cet atelier, Wang Jiewen, lui a déclaré que les autorités sanitaires contrôlent régulièrement ses saucisses mais jamais sa production d’héparine. Selon Wang Jiewen, la production d’héparine n’est pas réellement contrôlée en Chine.
Ces ateliers revendent leur héparine brute à des intermédiaires qui, eux-mêmes, la revendent à une cinquantaine de Sociétés exportatrices. Certaines d’entre-elles, comme Changzhou SPL, sont enregistrées comme fabricants de produits chimiques et, de ce fait, ne sont pas inspectées par les services de santé. Retour au sommaire
Extension de l’héparine contaminée à d’autres pays
Le 7 mars 2008, l’Allemagne a rappelé de l’héparine de Rotexmedica, une filiale du groupe PanPharma basé à Surgères (France). Cette héparine aurait été fabriquée à partir de matières premières chinoises contaminées et aurait provoqué chez 80 patients des réactions secondaires telles que détresse respiratoire et bref choc cardiaque. La plupart des patients étaient sous dialyse.
Le 19 mars 2008, trois Sociétés japonaises ont rappelé des héparines fabriquées à partir de matières premières traitées par Scientific Protein Laboratories.
Le 21 mars 2008, Braun Medical rappelle aux USA et au Canada 23 lots d’héparine provenant de Changzou SPL et contaminées par la chondroïtine sulfate.
Le 25 mars 2008, des lots d’héparine et des matières premières utilisées pour en fabriquer sont rappelés en France, en Italie et au Danemark par l’Agence Européenne des Médicaments car suspectés d’être contaminés par la même chondroïtine sulfate que celle trouvée aux USA. La matière pharmaceutique active a été produite par une Société italienne, Opocrin SpA, qui utilise de l’héparine brute chinoise provenant de Shenzen Hepalink Pharmaceutical (Shangaï) et de Ayntai Dongcheng Biochemicals. Retour au sommaire
Contrefaçon et sécurité sanitaire des héparines
En 2007, les porcs chinois ont été atteints par une maladie virale contagieuse et la disponibilté en matière première pour la production d’héparine a, de ce fait, diminué substantiellement. La demande en héparine augmentant régulièrement, le prix de l’héparine s’est envolé, ce qui encourage la contrefaçon. De nombreux fournisseurs de médicaments ont dû rechercher de nouvelles sources d’approvisionnement et se rabattre sur les petits ateliers, souvent insalubres et non contrôlés.
Selon Gordon Fairclough (Wall Street Journal du 10 mars 2008) les producteurs d’héparine constatent d’énormes variations au niveau de la qualité des enregistrements jusqu’au type d’animal utilisé. Ainsi, Wang Xiangyang, directeur de la Zhaoyang Intestine & Casing Factory à Shandong lui a déclaré que son usine a été ogligée d’utiliser des intestins de mouton, au lieu des intestins de porcs, à cause d’une pénurie d’approvisionnement en porcs : "Nous ne pouvons pas obtenir suffisamment d’intestins de porcs ; il y a beaucoup de personnes aux alentours qui en réclament".
Cette situation est d’autant plus dangereuse pour la santé humaine que les USA et l’Europe ont arrêté toute utilisation d’héparine extraite de tissus bovins et ovins depuis plus d’une dizaine d’années du fait des risques liés à l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, "maladie de la vache folle") et à son équivalent ovin, la scrapie. Les prions, particules à l’origine de cette maladie dévastatrice, peuvent être transmis à l’homme à partir de matières premières issues de bovins ou ovins. Dans ce contexte, l’intestin est considéré par les Services Vétérinaires comme "matériau à risque spécifié" car susceptible de contenir du prion.
La présence de prion résiduel dans de l’héparine injectable aurait, pour la santé humaine, des conséquences sans aucune mesure avec celles liées à la présence de chondroïtine sulfate, conséquences qui ne se manifesteraient probablement qu’après plusieurs dizaines d’années d’incubation. Bien que le procédé de purification, lorsqu’il est correctement appliqué, inactive la plus grande partie du prion, les inspections réalisées en Chine par la FDA montrent que les contrôles de la qualité des procédés peuvent être insuffisants et ne permettent donc pas de garantir totalement l’innocuité d’une l’héparine éventuellement contaminée par du prion. L’utilisation exclusive d’’intestins de porcs pour l’extraction d’héparine est donc d’importance capitale pour la santé humaine.
La Société Scientific Protein Laboratories a déclaré au Wall street Journal (10 mars 2008) qu’elle contrôle toutes ses héparines brutes pour s’assurer qu’elles proviennent de porc et qu’elle ne contiennent pas d’héparine de bovins ou d’ovins. Or les scientifiques savent que l’analyse de la molécule d’héparine par les méthodes physico-chimiques, aussi sophistiquées soient-elle (Résonance Magnétique Nucléaire, Chromatographie Liquide Haute Pression, etc.), ne peut différencier avec une sensibilité suffisante une héparine porcine d’une héparine bovine, et ce d’autant moins que l’héparine bovine peut avoir été "porcinisée’" par sulfatation.
Ne pouvant différencier correctement les héparines elles-mêmes, les analystes ont développé d’autres méthodes basées sur la détection de contaminants spécifiques d’espèces dans les héparines brutes, c’est à dire pas encore complètement purifiées et stérilisées. Parmi ces contaminants on trouve des protéines (quantifiées par des tests immunochimiques de type ELISA ) et de l’ADN (détecté par PCR). Malheureusement, ces méthodes ont, elles aussi, une efficacité limitée car la quantité de contaminants - et donc la sensibilité de la détection de la présence de substances d’origine bovine ou ovine – varie énormément en fonction la qualité du procédé appliqué pour la production de l’héparine brute). Selon les lots, les héparines brutes peuvent être très riches en contaminants ou en être pratiquement dépourvues (figure 2). Une héparine bovine ou ovine brute de haute qualité sera donc quasiment non détectée dans une héparine porcine brute, qu’elle soit de bonne ou mauvaise qualité.
Figure 2. Trois lots d’héparine porcine brute d’origine chinoise, de qualités très différentes
Ces difficultés analytiques des héparines brutes soulignent donc l’importance d’un contrôle analytique des matières premières à la source, c’est à dire un contrôle de l’origine de la muqueuse intestinale. Une technique simple et sensible d’immunodiffusion radiale (IDR) a été développée pour s’assurer de l’origine strictement porcine de cette muqueuse et pour détecter toute présence de muqueuse de ruminants. Etrangement, cette technique est utilisée en routine en Europe et aux USA sur les intestins mis en fabrication par les grands producteurs d’héparine, mais pas en Chine. La dispersion des petits ateliers peut en partie expliquer l’absence d’un contrôle exhaustif de toutes les muqueuses porcines utilisées en Chine, sans toutefois pouvoir l’excuser. Par contre, l’absence totale de contrôle de cette muqueuse est, dans l’état actuel des connaissances, inacceptable et engagerait la responsabilité des producteurs d’héparine comme celle des autorités sanitaires dans le cas d’une contamination par le prion bovin ou ovin
La FDA considère que les nombreuses étapes de purification de l’héparine sont suffisantes pour l’obtention d’une héparine dénuée de tout risque pour la santé humaine. Elle rend les Sociétés pharmaceutiques responsables de leur approvisionnement et de l’application adéquate des procédés. L’adultération d’héparines chinoises par de la chondroïtine a pourtant bien mis en évidence que tous ces paramètres ne sont pas totalement maîtrisés par les industriels. De plus, l’insuffisance croissante de la disponibilité de porcins va pousser de plus en plus d’industriels à utiliser des matières premières d’origine bovine ou ovine. Le contrôle de l’origine strictement porcine de la muqueuse intestinale est donc un impératif pour se prémunir d’accidents dont la gravité seraint sans commune mesure avec lcelle qui a découlé de l’adultération par de la chondroïtine.
Didier LEVIEUX
Docteur vétérinaire
Directeur de Recherches Honoraire INRA (Institut National de la Recherche Agronomique)
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