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LA SECURISATION DES HEPARINES D’ORIGINE BIOLOGIQUE VIS-A-VIS DES ENCEPHALOPATHIES SPONGIFORMES TRANSMISSIBLES
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Les conséquences de la crise de l’ESB
Le risque EST pour la santé humaine
Les possibilités de sécurisation de l’héparine
Qualité des sources de matières premières
Capacité du procédé de fabrication à inactiver l’agent pathogène
Les risques EST liés au contexte du marché des matières premières
Introduction
Le scandale de la transmission à des enfants de la maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ) par injections d’hormone de croissance extraite d’hypophyses humaines soulève le problème plus général de la sécurisation des médicaments d’origine biologique, extraits de tissus pouvant être infectés par les agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST). Ces agents, dont celui de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, maladie de la "vache folle") est le plus connu du grand public, sont extrêmement résistants aux traitements qui inactivent classiquement les bactéries et virus. Ils déclenchent des maladies inéluctablement mortelles devant laquelle le médecin est complètement désarmé. Parmi les produits pharmaceutiques susceptibles de transmettre de telles maladies, l’héparine est en bonne place puisqu’elle est extraite à partir de l’intestin, tissu considéré à risque chez les animaux infectés par l’ESB. Retour au sommaire
L’importance de l’héparine
Jay Mac Lean découvre en 1916, dans le foie de bovins, une molécule à forte activité anticoagulante. De par cette origine, il la baptise "héparine". Les propriétés anticoagulante mais également antithrombotique de cette molécule ont fortement contribué à l’amélioration de la santé publique au cours du siècle dernier. C’est en effet le principe actif de médicaments largement utilisés pour la prévention et le traitement des thromboses veineuses et des maladies cardio-vasculaires. La consommation mondiale annuelle d’héparine est très importante, supérieure à 500 millions de doses. Son utilisation pourrait, par ailleurs, trouver sa place dans le traitement d’autres pathologies. En effet, l’héparine interagit avec une grande diversité de protéines plasmatiques et de récepteurs membranaires en régulant de nombreuses fonctions biologiques importantes telles que le métabolisme lipidique (Merchant et al, 1986) ou la prolifération des muscles lisses et des capillaires sanguins (Jackson et al, 1991 ; Camussi et al, 1996). Des propriétés anti-inflammatoires (Ekre et al, 1992), anticancéreuses (Jackson et al, 1991) et antivirales (Spear et al, 1992 ; Holodniy et al, 1991) ont été également mises en évidence, de même qu’une activité potentielle dans la maladie d’Alzheimer (Cornelli, 1996 ; McLaurin J et al, 1999). Retour au sommaire
La structure de l’héparine
L’héparine est un mélange complexe de polysaccharides, hétérogènes en poids moléculaire et en charge électrique, issus de la dégradation enzymatique, in vivo, d’un protéoglycane de haut poids moléculaire. La molécule de base est constituée d’un enchaînement répétitif d’unités disaccharidiques sulfatées composées d’une hexosamine (D-glucosamine ou D-galactosamine) liée à un acide uronique (acide D-glucuronique ou acide L-iduronique) ou à du galactose. Le potentiel combinatoire est donc considérable, mais on retrouve majoritairement le disaccharide de base trisulfaté suivant : acide -L-iduronique-2-sulfate-D-glucosamine-2,6-disulfate. Le reste de la molécule est constitué de disaccharides intermédiaires peu sulfatés, riches en acides D-glucuroniques et en glucosamines préférentiellement N-acétylées.
Le site actif de la fixation à l’antithrombine III est réduit à un pentasaccharide spécifique (Choay, 1989) dont la principale caractéristique est la présence d’une -D-glucosamine-2,3,6-trisulfate, résidu minoritaire dans la molécule d’héparine mais qui est essentiel pour son activité anticoagulante. Sa synthèse a pu être réalisée (Petitou et al., 1991).
La richesse en disaccharides trisulfatés fait de l’héparine le polyanion le plus acide de toutes les molécules biologiques actuellement connues. Cette propriété est exploitée dans les procédés de purification de la molécule à partir des tissus biologiques. Retour au sommaire
La production d’héparine
L’héparine est essentiellement stockée dans les mastocytes. On la trouve donc, chez la plupart des mammifères, dans les organes richement vascularisés tels que le poumon et l’intestin (Nader et al, 1980). Pendant des décennies, les hépariniers ont ainsi extrait les héparines commerciales à partir d’intestin grêle de bœuf et de porc et, dans une moindre mesure, de poumon de bœuf et d’intestin grêle de mouton (Coyne, 1981 ; Watt et al, 1997).
Le procédé de purification le plus utilisé est basé sur une protéolyse extensive à chaud qui détruit les structures protéiques tissulaires (Scott, 1960 ; Duclos, 1984). Elle est suivie d’une extraction par échange d’ions sur une résine cationique (Volpi, 1993 ; Griffin et al, 1995) ou d’une complexation sur des sels d’ammonium quaternaire (Scott, 1960 ; Lindahl, 1969). L’héparine est éluée de la résine par une saumure de NaCl, ou décomplexée de son sel puis précipitée sélectivement par de l’éthanol ou du méthanol (Casu et al, 1980). Après concentration et séchage, on obtient une héparine "brute" qui sera ensuite débarassée de ses pigments colorés et dépyrogénée (élimination des endotoxines) par action de permanganate de potassium ou de peroxyde d’hydrogène (Griffin et al, 1995). Une précipitation au méthanol, à l’éthanol ou à l’acétone permet d’éliminer ces réactifs. On obtient ainsi une héparine sodique qui peut être modifiée par échange des ions sodium pour des ions potassium, lithium, calcium ou magnésium (Duclos, 1984).
Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM, en moyenne 5 kDa) sont obtenues, à partir des héparines purifiées, par dépolymérisation chimique (acide nitreux, acide périodique suivi d’une hydrolyse acide ou alcaline, ß-élimination/benzylation) ou enzymatique (héparinases produites par Flavobacterium heparinum) (Kessler, 1997 ; Linhardt et al., 1992). Ces héparines ont une meilleure biodisponibilité et des effets secondaires indésirables (hémorragie et thrombocytopénie) plus limités. La biodisponibilité supérieure des HBPM est liée au fait que ces héparines interagissent plus faiblement avec les protéines plasmatiques, les cellules endothéliales et les macrophages (Kessler, 1997). Retour au sommaire
Les conséquences de la crise de l’ESB
Les pratiques de production de l’héparine biologique vont être modifiées dès le début des années 90, suite à l’apparition de l’ESB en Grande-Bretagne (1985, premier cas décrit dans le Kent, 1988 reconnaissance par les autorités européennes de la transmission par les farines animales). L’intestin des bovins est tout d’abord rapidement classé par les Autorités sanitaires parmi les tissus à risque infectieux (Materiaux à Risque Spécifié) (W.H.O., 1991). En effet, premier organe atteint par le prion, l’intestin est contaminant plusieurs mois avant l’apparition des premiers symtômes de la maladie ou d’une positivité aux tests biologiques effectués sur le cerveau.
Le problème plus général des produits pharmaceutiques contenant des matières premières d’origine animale est ensuite rapidement soulevé. La réglementation française anticipe sur les décisions européennes et s’oriente, en vertu du "principe de précaution" vers une protection maximale des consommateurs. Ainsi, les préparations magistrales à base de tissus d’origine bovine sont interdites en France dès 1992 (J.O. R.F. 11/07/92) et un dossier spécifique au risque ESB doit être fourni pour toute demande d’AMM ou d’essai clinique (J.O. R.F. 23/04/93). Un dossier de sécurité virale est également exigé par l’Union Européenne (01/07/95) qui publie également sa première "Note for guidance on minimising the risk of TSE agent via medicinal product" en 1996. Ces mesures préventives trouvent leur justification le 20 mars 1996 avec l’annonce faite par Stephen Dorrell, alors ministre anglais de la santé, de dix cas humains de contamination par l’agent de l’ESB, le variant de la MCJ (v-MCJ). L’Agence Européenne du Médicament ordonne, en 1997, le retrait total du marché de tout médicament contenant, comme ingrédient actif, des "Matériaux à Risque Spécifié" à compter du 1er janvier 1999.
Dans les années qui suivent, l’accumulation des connaissances scientifiques conduit les Autorités sanitaires à durcir la réglementation : l’importation et l’échange intracommunautaire d’iléon bovin et des produits en contenant sont notamment interdits (O.J. E.C. 30/06/2000 ; J.O. du 11/07/2000). Actuellement, la réglementation européenne sur les produits médicaux d’origine animale stipule que les tissus de ruminants doivent être systématiquement évités et remplacés par les tissus d’une autre espèce chez laquelle aucune EST n’est connue, comme le porc (EMEA, 2000). Cette réglementation concerne bien entendu les bovins, mais également les ovins et les caprins. En effet, la transmissibilité par voie orale de l’ESB à ces petits ruminants a été démontrée (Foster et al.,1993) et leur intestin a été classé par le comité Directeur de l’Union Européenne comme tissu à risque potentiel infectieux élevé en cas de contamination par l’ESB (S.S.C., 2002). Enfin, un règlement récent (CE n° 1774/2002) du Parlement européen et du Conseil (03/10/2002) établissent les règles sanitaires applicables aux sous-produits animaux non destinés à la consommation humaine.
Le Conseil de l’Union Européenne (2001) a, de son côté, souligné "combien il importe que le public connaisse la gravité des différents risques sanitaires pour pouvoir choisir en connaissance de cause au regard de ces risques" et il a encouragé les Etats membres à "promouvoir de bonnes pratiques d’information du public". Il a notamment invité la Commission à "réexaminer en permanence, à la lumière des connaissances dont on dispose, les mesures de protection prises contre les risques éventuels de contamination iatrogène, notamment par des produits pharmaceutiques, des produits cosmétiques et des dispositifs médicaux, le cas échéant en appliquant le principe de précaution". Retour au sommaire
Le risque EST pour la santé humaine
L’interdiction de l’utilisation des farines animales pour l’alimentation des animaux domestiques, l’élimination systématique à l’abattoir des tissus à risque comme le cerveau, la moelle épinière et l’intestin depuis 1996 et, enfin, les contrôles analytiques effectués sur le cerveau des bovins de plus de 24 mois avant la libération des carcasses de bovins abattus pour la consommation humaine ont considérablement réduit le risque de transmission de l’agent de l’ESB à l’homme ou aux animaux en France. Toutefois, ces mesures ne sont pas encore appliquées avec la même sévérité dans tous les pays de l’Union Européenne et sont loin de l’être dans les quelques 70 autres pays qui ont importé des farines d’origine britannique contaminées par l’agent de l’ESB. Par ailleurs, comme pour toute législation et pour toute activité commerciale, il ne faut pas sous-estimer les possibilités de fraude, tels que les trafics d’animaux ou de farines animales qui sont régulièrement rapportés dans la presse.
Pour les optimistes, les statistiques publiées montrent l’atteinte du sommet de la courbe en cloche du nombre annuel de décès au Royaume-Uni, et le début d’une régression. La durée d’incubation peut alors être estimée à 13 ans (Knight, 2002) et les cas humains devraient avoir pratiquement disparu d’ici une dizaine d’années dans ce pays. Pour les autres, l’étendue de notre ignorance sur cette maladie doit inciter à la plus grande réserve en matière de prédiction et explique que les épidémiologistes donnent des chiffres qui se terminent par deux à quatre zéros comme fourchette de mortalité.
A titre d’exemple, la centaine de cas de mortalité enregistrés au Royaume-Uni concerne des individus génétiquement très sensibles à l’agent de l’ESB, tous homozygotes Met-Met sur le codon 129 du gène qui gouverne la synthèse du prion cellulaire. On ne peut donc savoir actuellement quelle est la durée d’incubation chez les hétérozygotes Met-Val et les homozygotes Val-Val "résistants", qui représentent la majorité de la population. Pour le kuru, la première EST démontrée chez l’homme, il a en effet été montré que la durée d’incubation est plus longue chez les individus qui ne sont pas homozygotes "sensibles". Si la durée d’incubation de la v-MCJ chez l’homme non-homozygote Met-Met est, par exemple, de 20 ou 25 ans, un redémarrage des cas de v-MCJ sera observé dans les prochaines années et l’ampleur de cette deuxième courbe en cloche sera beaucoup plus importante que celle actuellement observée.
Autre exemple, la quantité d’agent infectieux nécessaire pour provoquer l’infection de l’homme est totalement inconnue. Pour la souris, les résultats divergent selon les modèles utilisés. Ainsi, des souches transgéniques développées par l’équipe de Stanley Prusiner se sont révélées 10 000 fois plus sensibles au prion que les souches classiquement utilisées (University of California-San Francisco, 2002). Quand le cerveau d’une souche classique de souris contient, après inoculation, 1000 unités infectieuses par gramme, le cerveau de ces souris transgéniques en contient 10 000 000. L’équipe du professeur Dormont a par ailleurs montré qu’un extrait de cerveau histologiquement normal, prélevé sur des souris expérimentalement infectées par l’agent de l’ESB mais ne présentant aucun symptôme clinique, est capable de tuer les souris auxquelles il est injecté. Ces différents résultats remettent évidemment en cause la définition de l’innocuité de tissus comme le lait ou le muscle dans lesquels les modèles souris classiquement utilisés n’ont pas permis, jusqu’ici, de révéler la présence de prions. Quant à vouloir extrapoler de l’inoculation intra-cérébrale d’une souris à l’ingestion orale ou à l’administration parentérale chez l’homme, il y a un fossé difficile à franchir.
On sait que la durée d’incubation des EST est proportionnelle à la dose infectieuse. Le muscle de bovins infectés par l’ESB n’ayant jamais révélé la moindre trace de prion dans les modèles animaux expérimentaux, doit-on supposer que la centaine de consommateurs britanniques décédée a consommé (volontairement ou à son insu) des tissus à haut risque et que des milliers d’autres, génétiquement plus résistants, ou ayant ingéré des quantités plus faibles d’agent infectieux, sont actuellement en phase d’incubation silencieuse ?
Dernier exemple, un spécialiste reconnu des EST, le professeur Adriano Aguzzi (Institut de neuropathologie de l’hôpital universitaire de Zurich), a récemment envisagé la possibilité que les sujets actuellement infectés en Europe (ou dans le monde) se comportent comme des réservoirs d’agents infectieux et soient ensuite responsables d’une transmission tertiaire d’homme à homme qui pourrait être plus rapide du fait de l’absence de barrière d’espèce (Aguzzi, 2002).
En matière d’héparine, son origine intestinale est un facteur de risque important de par l’infectiosité de ce tissu, mais également du fait de l’importance de la quantité de tissu utilisée pour la production d’une dose d’héparine (environ un intestin grêle complet). Autres facteurs aggravants, son administration parentérale et la répétition des injections pendant des durées de plusieurs jours. Les autorités sanitaires ont donc restreint les autorisations de mise sur le marché aux seules héparines d’origine porcine, espèce qui n’est pas sensible à la maladie. Bien qu’il ne puisse être totalement exclu que des porcs, dans une région quelconque du monde, aient accès à des farines animales contaminées et puissent donc transporter du prion dans leur tube digestif, l’essentiel du risque ne peut provenir que de l’utilisation, accidentelle ou frauduleuse, d’héparine extraite d’intestins de ruminants contaminés. Retour au sommaire
Les possibilités de sécurisation de l’héparine
Afin de réduire au minimum le risque de transmission des agents des EST par les produits pharmaceutiques, des normes ont été édictées par l’Agence Européenne pour l’Evaluation des Produits Médicaux (EMEA, 1996, 1998, 2000). Elles concernent trois points fondamentaux : la qualité des sources de matières premières, la capacité du procédé de fabrication à inactiver les agents pathogènes, les contrôles sur le produit fini. Retour au sommaire
Qualité des sources de matières premières
L’industriel est légalement responsable de la qualité des matières premières qu’il utilise. Pour l’héparine, il s’agit soit de muqueuse intestinale soit d’héparines plus ou moins purifiées provenant de fournisseurs de différentes régions du monde (Europe, Amérique du Nord et du Sud, Asie, Indonésie, Chine...).
La garantie de l’origine exclusivement porcine de la muqueuse intestinale utilisée par les fournisseurs d’héparine brute est actuellement basée sur des audits qui concernent essentiellement les documents de traçabilité. Ce critère est recevable pour des approvisionnements exclusifs à partir d’abattoirs ne traitant que du porc, ce qui ne représente qu’une partie du marché. Dans les abattoirs qui traitent à la fois des porcs et des ruminants, les risques de contamination (accidentelle ou volontaire) de l’intestin de porc par de l’intestin de ruminants ne peuvent être exclus.
Dans de nombreux pays la traçabilité des matières premières d’origine animale ne peut être correctement assurée. C’est particulièrement le cas pour la Chine qui a fait l’objet d’une suspension, par l’Union Européenne, des importations de produits d’origine animale destinés à la consommation humaine ou animale (décision du 30/01/02) en raison "de graves lacunes en ce qui concerne les règlements de police vétérinaire" et "d’une grave inobservation de la part des autorités chinoises compétentes des nombreux engagements et garanties qu’elles avaient fournies à la Commission au sujet du contrôle des résidus et substances susceptibles de constituer un risque pour la santé animale et humaine". Bien que cette décision soit la conséquence de la découverte de chloramphénicol dans des poulets, elle témoigne d’un système sanitaire peu crédible. Or la Chine fournit à elle seule plus de 40% de l’héparine mondiale. Ce pays est, par ailleurs, le premier importateur mondial de boyaux (notamment en provenance d’Espagne, pays atteint par l’ESB). L’origine purement porcine des héparines chinoises est par ailleurs d’autant plus difficile à garantir que la Chine produit également de l’héparine bovine et que les lots d’héparine peuvent être constitués de centaines de sous-lots produits dans les campagnes en dehors de tout contrôle sanitaire et de toute traçabilité. Enfin le statut réel de la Chine vis-à-vis de l’ESB n’est pas plus connu que son statut vis-à-vis du SIDA, pour lequel on suspecte pourtant l’existence de plus d’un million de cas.
Aux Etats-Unis et au Canada, pays grands consommateurs d’héparine, l’absence officielle d’ESB donne une meilleure garantie de l’innocuité des matières premières. Il faut toutefois tenir compte de l’importance de l’épidémie actuelle de "Chronic Wasting Disease", une EST semblable à la tremblante du mouton mais plus contagieuse, qui atteint des ruminants comme les élans et les cerfs, qu’ils soient d’élevage ou sauvages (Spraker, 2002). De plus, la consommation de viande provenant de bovins atteints du syndrôme de la "vache couchée" aurait provoqué une EST chez des visons d’élevage (Brugère-Picoux, 2002). Enfin, les Etats-Unis importent des héparines chinoises brutes pour les transformer en héparine pure.
Dans ces conditions, l’assurance de l’origine exclusivement porcine des matières premières, seule véritable garantie de sécurité sanitaire des héparines vis-à-vis des EST, ne peut se baser sur de simples déclarations ou audits. Il est donc nécessaire de contrôler l’origine animale des héparines par des méthodes analytiques.
Au niveau des intestins mis en fabrication pour la production d’héparine brute, une seule méthode a été décrite (Levieux and Levieux, 2001). Basée sur une technique simple d’immunodiffusion radiale, elle permet, en milieu industriel, la détection de 3 parties de muqueuse de ruminants (bovins, ovins ou caprins) dans 1000 parties de muqueuse porcine. Elle est également utilisée pour prouver l’origine porcine de la muqueuse utilisée. Cette méthode est commercialisée par IDBiotech (IDBiotech.com) et est utilisée en routine par des producteurs d’héparine en Europe et aux Etats-Unis mais pas encore en Chine.
Au niveau des héparines brutes, importées par les industriels, les seuls travaux publiés concernent l’analyse des contaminants résiduels. Leur analyse par les techniques immunochimiques a révélé l’existence d’un antigène spécifique de l’espèce bovine, baptisé "Ag1" (Rivera et al., 2002a). Cet antigène, qui a été caractérisé (Rivera et al., 2002b), a permis de développer une technique ELISA rapide, capable de déceler des traces (5 ppm) d’héparine bovine brute dans de l’héparine de porc (Levieux et al., 2001). Une approche similaire a conduit à la mise au point de tests ELISA capables de détecter des contaminants ovins ou caprins ou de prouver l’origine porcine des lots d’héparines brutes mises en fabrication (Levieux et al., 2001). Ces techniques peuvent être utilisées en routine pour le contrôle de tous les lots d’héparine brute mis en fabrication. Retour au sommaire
Capacité du procédé de fabrication à inactiver l’agent pathogène
Certains industriels, comme OPOCRIN en Italie ou CELSUS Laboratories aux Etats-Unis, ont fait état sur leur site Internet de la réduction d’infectiosité obtenue par le procédé de purification des héparines. Cette réduction serait de l’ordre de 5 à 6 logs à base 10. Ces résultats montreraient que le procédé de purification, s’il est parfaitement maîtrisé et reproductible, peut diminuer considérablement le pouvoir infectieux sans pouvoir toutefois l’éliminer complètement. L’importance pour l’homme du pouvoir infectieux résiduel ne peut cependant être correctement estimé dans l’état actuel de nos connaissances. Retour au sommaire
Contrôle du produit fini
L’analyse de la molécule révèle peu de différences structurales entre espèces. Il s’agit essentiellement de pourcentages différents de sulfatation ou d’acétylation de la chaîne polysaccharidique. L’analyse par RMN du proton a montré qu’environ 97% des acides iduroniques des héparines bovines sont sulfatées sur le carbone 2, contre seulement 88% pour les héparines porcines (Casu et al., 1996). Cette analyse permet uniquement de différencier une héparine 100 % bovine d’une héparine 100% porcine, mais elle ne peut déceler des mélanges. Les analyses par électrophorèse capillaire ou par HPLC d’échange d’ions des disaccharides obtenus par dépolymérisation enzymatique ont également montré des différences inter-espèces de sulfatation ou d’acétylation (Dabat et al., 1993 ; Dabat, 1994 ; Mascellani et al., 1996 ; Bianchini et al., 1997 ; Toida et al., 1997 ; Watt et al., 1997). La sensibilité de ces techniques est meilleure que celle obtenue en RMN, bien que limitée à environ 5-10% d’héparine bovine dans de l’héparine porcine. Toutefois, il a été relevé que la variabilité de structure de l’héparine en fonction du procédé de purification et de l’origine tissulaire est plus importante que la variabilité de structure inter-espèces, ce qui réduit le pouvoir discriminant de l’analyse (Bianchini et al., 1997). Par ailleurs, des traitements chimiques simples peuvent altérer la structure de la molécule et transformer de l’héparine bovine en héparine "porcine". Enfin, ces techniques physico-chimiques ne sont pas capables de détecter les héparines ovines et caprines, qui sont tout aussi interdites que les héparines d’origine bovine.
La détection directe du prion n’a pas été évoquée comme moyen de sécurisation efficace car la sensibilité actuelle des techniques, qu’il s’agisse du Western-Blot ou des ELISAs, n’est pas suffisante pour garantir l’innocuité du produit. Chez les bovins, ces techniques donnent des résultats probants dans la mesure où elles sont appliquées sur le prélèvement d’une zone très précise du cerveau (obex) où l’agent de l’ESB s’accumule. Dans le cas de l’intestin, la charge en prions est plus faible et il faut rappeler que ce tissu est infectieux bien avant que les analyses sur le cerveau soient positives. Retour au sommaire
Les risques EST liés au contexte du marché des matières premières
L’importance pour la santé humaine des propriétés anticoagulante et antithrombotique de l’héparine explique la croissance rapide et régulière des ventes de cette molécule dans les pays développés. A raison d’un porc par dose, et de plus de 500 millions de doses par an, l’offre de matière première ne peut, ou ne pourra plus d’ici peu, continuer à répondre à la demande. Les difficultés d’approvisionnement et la concurrence entre les acheteurs pourraient avoir pour conséquences une moindre exigence au niveau de la garantie de qualité des matières premières et une incitation plus importante à la fraude par les producteurs d’héparine brute.
L’histoire récente et les procès en cours rappellent que des difficultés d’approvisionnement en hypophyses "saines" ont déjà été la cause princeps de la contamination d’enfants par la MCJ (scandale de l’hormone de croissance). En matière de v-MCJ, le New-York Times (Petersen and Winter, 2001) a rapporté que cinq grandes compagnies pharmaceutiques avaient été priées de s’expliquer devant la Food and Drug Admistration pour avoir continué à utiliser, dans la production de vaccins très répandus (polio, diphtérie, tétanos...), des matières premières d’origine bovine provenant de pays à risque ESB, et ceci malgré les mises en garde de l’Administration au cours des 8 années précédentes. L’une de ces grandes compagnies a reconnu avoir délibérément persisté, sur les conseils de ses scientifiques, à s’approvisionner aux Pays-Bas en hémine bovine après 1997, date de la contamination officielle du pays par l’ESB. De tels agissements conduisent à s’inquiéter, face à l’importance des enjeux économiques, des pressions susceptibles de s’exercer sur le Pharmacien responsable du produit mis en vente et donc sur son degré de liberté quant à la gestion de ses approvisionnements en tissus d’origine animale. Retour au sommaire
Conclusion
Malgré l’arrivée récente sur le marché d’une héparine de synthèse dénuée de tout risque biologique, l’héparine d’origine porcine est un médicament dont la société est encore très dépendante. Sa sécurisation vis-à-vis de l’agent de l’ESB ne peut être assurée lors des contrôles analytiques du produit fini, et le procédé de fabrication ne fait que réduire la quantité d’agent infectieux, sans l’éliminer totalement. La sélection et le contrôle des matières premières sont donc primordiaux puisque l’origine strictement porcine offre la meilleure sécurisation possible. Les audits réalisés chez les fournisseurs de matières premières apportent, selon les pays, une garantie plus ou moins sérieuse, comme en témoigne le scandale des approvisionnements en hypophyses pour la production de l’hormone de croissance. Toutefois, dans le cas des héparines, l’existence de moyens analytiques simples de contrôle de l’origine strictement porcine de la matière première offre la possibilité d’une importante sécurisation en amont de la chaîne de production.
Article rédigé par Didier LEVIEUX
Docteur vétérinaire, Directeur de Recherches Honoraire INRA
Ecrire à Didier Levieux
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